Несмотря на массовый отъезд москвичей из города, число умирающих от чумы увеличивалось и достигло в августе 7.268 (до 400 в день), а в сентябре — 21.401 (до 800 человек в сутки).

В народе зрело недовольство устройством карантинов, закрытием торговли и бань, запрещением хоронить мертвых по церковному обряду. Главными виновниками представлялись врачи, которые якобы "морят народ в карантинах", духовенство и дворяне. Спасение искали в ежедневных крестных ходах и молитвах. Днем и ночью толпы народа служили молебны у иконы Боголюбской Божей матери в часовне у Варварских ворот. Такое скопление людей еще больше способствовало распространению чумы. И тогда архиепископ Московский и Калужский Амвросий, бубучи весьма образованным человеком и понимая необходимость соблюдения врачебных предписаний, принял решение перенести икону Божей матери в менее доступное место. Это послужило поводом для мятежа.

15 сентября 1771 г. в Москве начался "чумной бунт". Народ хлынул в резиденцию архиепископа — Чудов монастырь в Кремле, который в одну ночь был разграблен. Не найдя там Амвр осия, бунтовщики уничтожили его превосходную библиотеку (подарок императрицы Елизаветы Петровны) и стали грабить дома аристократов и монастыри, разрушать больницы и карантины, избивать солдат и врачей. Архиепископ Амвросий, находившийся на службе в Донском монастыре, утром 16 сентября был схвачен, вытащен за ограду и зверски убит. В этот же день генерал П.Д.Еропкин с оставшимися 130 солдатами сумел подавить мятеж и арестовал всех зачинщиков (за что получил в нафаду от императрицы пенсион и 20 тыс. р.).

Получив донесение о "чумном бунте", Екатерина II направила в Москву генерал-адьютанта графа Григория Григорьевича Орлова (1734-1783). Императорским "Манифестом об отправлении Князя Орлова в Москву главным начальником" (от 21 сентября 1771 г.) он был наделен неофаниченными полномочиями, располагал большими денежными фондами и был обязан любыми силами и средствами подавить эпидемию и "привести все в надлежащий порядок".

26 сентября 1771 г. граф Г.Г.Орлов с четырьмя полками лейб-гвардии прибыл в Москву. Он лично осмотрел все карантины и больницы, а 30 сентября обратился к москвичам с печатным словом "О бытии в Москве моровой язвы", в котором еще раз напомнил о тех предосторожностях, которые следовало соблюдать при моровой язве, о том, что заражение ею происходит не через воздух, а от соприкосновения с зараженными предметами и больным человеком, и призвал москвичей поддерживать старания правительства.